Cáncer y muerte celular

VÍAS DE LA APOPTOSIS COMO OBJETIVOS DE LAS TERAPIAS FRENTE AL CÁNCER,

Vías de la apoptosis: relación con el cáncer En la última década se han realizado importantes avances en el conocimiento de la genética y de la biología del cáncer. En este sentido destacan los logros obtenidos en relación con los mecanismos y función de proteínas implicadas en las vías de señalización de muerte apoptótica y de los genes con destacado efecto en el fenotipo maligno. La apoptosis juega un papel crucial en el control de la muerte celular cuando el daño en el ADN es irreparable. Se ha demostrado que algunas mutaciones oncogénicas, que suprimen la apoptosis conducen a la iniciación, progresión del cáncer y/o metástasis.

Existen dos vías principales que inducen la apoptosis: extrínseca (también conocida como vía del receptor de muerte) e intrínseca (o mitocondrial) (Figura 1). La primera se activa cuando un ligando específico se une a su correspondiente receptor de muerte en la superficie celular. Entre las moléculas capaces de inducir apoptosis (ligandos de muerte) se encuentran: Factores de Necrosis Tumoral (TNF-α y TNF-β), Ligando Inductor de la Apoptosis Relacionado con TNF (TRAIL) y Ligando Fas (Fas L). Cada uno de ellos se une a su correspondiente receptor de muerte en la superficie celular: Receptor del TNF (TNFR), Receptor del el Ligando Inductor de la Apoptosis Relacionado con TNF (TRAILR), Receptor APO-1, también denominado Fas o CD95 (13). Cuando se produce un estímulo de muerte, la unión del ligando de muerte a su receptor induce la trimerización de este último seguida del reclutamiento al oligómero de la proteína adaptadora FADD (proteína con dominio de muerte que se asocia a Fas) y de la unión, para su activación, de las pro-caspasas (-8 y/o –10) iniciadoras de la apoptosis. Esta estructura supramolecular se denomina Complejo de Señalización Inductor de Muerte (DISC) (Figura 2). En este complejo, las procaspasas (pre -cisteín proteasas) son convertidas mediante hidrólisis parcial, en caspasas activas, capaces de hidrolizar y con ello activar a las pro-caspasas efectoras o ejecutoras de muerte (caspasas-3, -7) que actuarán sobre sus sustratos diana, para inducir las características morfológicas y bioquímicas de la apoptosis: condensación citoplasmática y nuclear, hidrólisis específica de FIGURA 1. Vías de señalización relacionadas con la apoptosis (5). 193 proteínas celulares, ruptura endolítica del DNA en fragmentos oligo-nucleosómicos y condensación del contenido celular en cuerpos apoptóticos que finalmente serán fagocitados por macrófagos o incluso por células vecinas. La activación de la caspasa –8 puede ser bloqueada por la proteína c-FLIP (Proteína Inhibidora de la enzima convertidora de Interleukina-1β 

La vía intrínseca o mitocondrial es otra estrategia que conduce a la apoptosis, en la que la mitocondria desempeña un papel central cuyo «punto sin retorno» es la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (Figura 1). El papel crítico de control de esta vía corresponde a las proteínas de la familia BCL-2 (originalmente descubiertas en linfomas foliculares) que incluye varios miembros pro-apoptóticos y otros anti- apoptóticos. Cuando las células perciben un estímulo extracelular (citotóxico, radiación UV, rayos X), o alguna señal intracelular (por ejemplo, daño del ADN, inestabilidad nuclear), la membrana externa de la mitocondria sufre cambios en su potencial de membrana y en la transición de su permeabilidad. Como consecuencia, se liberan una serie de proteínas apoptóticas desde el espacio intermembrana al citosol: citocromo c, Factor-1 activador de las proteasas apoptogénicas (Apaf-1), endonucleasa G, factor iniciador de la apoptosis (AIF) y Smac/Diablo (segundo activador mitocondrial de caspasa). En el citosol, el citocromo c se une al factor activador de las proteasas apoptogénicas que en presencia de ATP, atrae a la pro-caspasa iniciadora -9 para su activación en el complejo supramolecular denominado Apoptosoma (figura 2). La caspasa -9 (como aspartato cisteín proteasa) activa, hidroliza selectivamente a la procaspasa-3 para convertirla en caspasa –3 que se considera la «ejecutora central de la apoptosis». Esta caspasa se dirige a los sustratos apoptóticos PARP (Poli-ADP-Polimerasa), ICAD (Inhibidor de la desoxi ribonucleasa activada por caspasa) iniciándose la serie de eventos que desembocarán en la muerte celular (15). La vía de las caspasas está regulada por las proteínas inhibidoras de la apoptosis, IAPs (XIAP; IAP-2, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP NIAP, survivina y apollon). Las IAPs se unen a las procaspasas e impiden su activación, así como la actividad de las caspasas maduras, promoviendo su degradación por el proteosoma. Por otra parte, el efecto inhibidor de estas proteínas y por tanto, su efecto antiapoptótico es antagonizado por moléculas también liberadas de la mitocondria que son inhibidores endógenos de las IAPs, como SMAC/DIABLO (diablo homólogo de Drosofila), Omo/HtrA2 y factor-1 asociado a XAP (XAF1) (16,17). La survivina es una proteína anti-apoptótica que se expresa ampliamente durante el desarrollo fetal y en la malignización celular. Su interacción con una proteína clave en la autofagia, Beclina-1, regula la sensibildad de algunas células cancerosas humanas a la apoptosis inducida por el receptor de muerte TRAIL (18).